жаңалықтар

Онкологиялық зерттеулерде прогрессиясыз өмір сүру (PFS) және аурусыз өмір сүру (DFS) сияқты күрделі нәтиже шаралары жалпы өмір сүрудің (OS) дәстүрлі соңғы нүктелерін көбірек алмастыруда және АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) және Еуропалық дәрі-дәрмек агенттігі (EMA) дәрі-дәрмектерді мақұлдау үшін негізгі сынақ негізі болды. Бұл шаралар клиникалық сынақтың тиімділігін арттырады және бірнеше оқиғаларды (мысалы, ісіктің өсуі, жаңа ауру, өлім және т.б.) бір оқиғаға дейінгі соңғы нүктеге біріктіру арқылы шығындарды азайтады, бірақ олар сонымен бірге проблемаларды тудырады.

Ісікке қарсы клиникалық зерттеулердің соңғы нүктелерінің өзгеруі

1970 жылдары FDA қатерлі ісікке қарсы препараттарды мақұлдаған кезде объективті жауап жылдамдығын (ORR) пайдаланды. 1980 жылдарға дейін онкологиялық препараттардың консультативтік комитеті (ODAC) және FDA өмір сүру, өмір сүру сапасы, физикалық функция және ісікке байланысты белгілердің жақсаруы ORR корреляциясына сәйкес келмейтінін мойындады. Онкологиялық клиникалық зерттеулерде ОЖ тікелей клиникалық пайданы өлшеу үшін ең жақсы клиникалық соңғы нүкте болып табылады. Осыған қарамастан, ORR қатерлі ісікке қарсы препараттарды жылдам мақұлдауды қарастырған кезде жалпы балама клиникалық соңғы нүкте болып қала береді. Рефрактерлі ісіктері бар емделушілерде бір қолмен жүргізілген зерттеулерде ORR сонымен қатар негізгі клиникалық соңғы нүкте ретінде арнайы қарастырылады.

1990 және 1999 жылдар аралығында FDA мақұлдаған қатерлі ісікке қарсы дәрілік сынақтардың 30 пайызы негізгі клиникалық соңғы нүкте ретінде ОЖ-ны пайдаланды. Мақсатты терапия дамыған сайын ісікке қарсы препараттарды бағалау үшін қолданылатын негізгі клиникалық соңғы нүктелер де өзгерді. 2006-2011 жылдар аралығында бұл көрсеткіш 14,5 пайызға дейін төмендеді. Негізгі соңғы нүкте ретінде ОЖ-мен жүргізілген клиникалық сынақтардың саны азайғандықтан, PFS және DFS сияқты құрама соңғы нүктелерді пайдалану жиірек болды. Қаржыландыру мен уақыт шектеулері бұл ауысымды қозғайды, өйткені ОЖ PFS және DFS-ке қарағанда ұзағырақ сынақтарды және көп пациенттерді қажет етеді. 2010 және 2020 жылдар аралығында онкологиядағы рандомизацияланған бақыланатын зерттеулердің (RCTS) 42% олардың негізгі соңғы нүктесі ретінде PFS бар. 2008 және 2012 жылдар аралығында FDA мақұлдаған ісікке қарсы препараттардың 67%-ы балама соңғы нүктелерге негізделген, олардың 31%-ы PFS немесе DFS негізінде болды. FDA енді DFS және PFS клиникалық артықшылықтарын мойындайды және оларды реттеуші мақұлдауды талап ететін сынақтарда негізгі соңғы нүктелер ретінде пайдалануға мүмкіндік береді. FDA сонымен қатар PFS және басқа балама соңғы нүктелерді ауыр немесе өмірге қауіп төндіретін аурулар үшін препараттарды мақұлдауды жеделдету үшін пайдалануға болатынын хабарлады.

Соңғы нүктелер жаңа емдеу әдістері дамыған сайын ғана емес, сонымен қатар бейнелеу және зертханалық сынақ әдістері жетілген сайын дамиды. Бұған Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымының (ДДҰ) критерийлерін қатты ісіктердегі тиімділікті бағалаудың RECIST критерийлерімен (RECIST) ауыстыру дәлелдейді. Дәрігерлер ісіктер туралы көбірек білетіндіктен, тұрақты деп саналатын пациенттерде болашақта микрометастаздар болуы мүмкін. Болашақта кейбір соңғы нүктелер енді қолданылмауы мүмкін және дәрі-дәрмектің мақұлдануын қауіпсіз жеделдету үшін жаңа соңғы нүктелер пайда болуы мүмкін. Иммунотерапияның жоғарылауы, мысалы, irRECIST және iRECIST сияқты жаңа бағалау нұсқауларының дамуына әкелді.

Құрама соңғы нүктеге шолу

Композиттік соңғы нүктелер клиникалық зерттеулерде, әсіресе онкология мен кардиологияда кеңінен қолданылады. Құрама соңғы нүктелер оқиғалар санын көбейту, талап етілетін іріктеу көлемін, бақылау уақытын және қаржыландыруды азайту арқылы статистикалық қуатты жақсартады.
Кардиологияда ең көп қолданылатын композиттік соңғы нүкте - негізгі қолайсыз жүрек-қан тамырлары оқиғалары (MACE). Онкологияда PFS және DFS жиі жалпы өмір сүру үшін прокси ретінде пайдаланылады (OS). PFS рандомизациядан аурудың прогрессіне немесе өлімге дейінгі уақыт ретінде анықталады. Қатты ісік прогрессиясы әдетте RECIST 1.1 нұсқауларына сәйкес анықталады, соның ішінде жаңа зақымданулардың болуы және нысаналы зақымданулардың ұлғаюы. Оқиғасыз өмір сүру (EFS), DFS және рецидивсіз өмір сүру (RFS) да жалпы құрама соңғы нүктелер болып табылады. EFS неоадъювантты терапияның сынақтарында қолданылады, ал DFS адъювантты терапияның клиникалық зерттеулерінде қолданылады.

Құрама соңғы нүктелерге әртүрлі терапиядағы әртүрлі әсерлер

Тек күрделі нәтижелер туралы хабарлау сонымен қатар емдеу әсері әрбір құрамдас оқиғаға қолданылады деп болжауға әкелуі мүмкін, бұл міндетті түрде дұрыс емес. Құрама соңғы нүктелерді пайдаланудағы негізгі болжам - өңдеу компоненттерді ұқсас түрде өзгертеді. Алайда ісікке қарсы терапияның бастапқы ісік өсуі, метастаз және өлім сияқты айнымалыларға әсері кейде қарама-қарсы бағытта жүреді. Мысалы, өте уытты дәрі ісіктің таралуын азайтады, бірақ өлімді арттырады. Бұл қайталанатын/рефрактерлі көп миеломасы бар емделушілерге арналған BELLINI сынамасында болды, онда PFS жақсарды, бірақ емдеуге байланысты инфекциялардың жоғарылауына байланысты OS төмен болды.

Сонымен қатар, бастапқы ісіктерді азайту үшін химиотерапияны қолдану кейбір жағдайларда алыс таралуын жеделдететінін көрсететін клиникаға дейінгі деректер бар, өйткені химиотерапия метастазды тудыруы ықтимал дің жасушаларын таңдайды. PFS, EFS және DFS кейбір анықтамалары сияқты құрама соңғы нүктеде оқиғалардың көп саны болған кезде бағыттылық гипотезасының орындалуы екіталай. Мысалы, аллогендік гемопоэтикалық дің жасушаларын трансплантациялау терапиясының сынақтары көбінесе өлімді, қатерлі ісіктің қайталануын және GVHD бос RFS (GRFS) деп аталатын трансплантатқа қарсы ауруды (GVHD) қамтитын композициялық соңғы нүктені пайдаланады. GVHD жиілігін төмендететін терапиялар қатерлі ісіктің қайталану жылдамдығын арттыруы мүмкін және керісінше. Бұл жағдайда емдеудің тәуекел-пайда арақатынасын дәл өлшеу үшін GVHD және қайталану көрсеткіштерін бөлек талдау қажет.

Күрделі нәтижелер үшін әртүрлі оқиғалар жылдамдығы туралы жоспарлы есеп әр компонентке емдеу әсерінің бір бағытта болуын қамтамасыз етеді; Кез келген «сапалық гетерогенділік» (яғни, бағыттық айырмашылықтар) құрама соңғы нүктелерді тиімсіз пайдалануға әкеледі.

EMA «әрбір оқиғаға емдеудің әсерін зерттеу үшін сипаттамалық жиынтық кестелерді және қажет болған жағдайда бәсекелестік тәуекелді талдауды пайдалана отырып, жекелеген оқиға түрлерін жеке талдауды» ұсынады. Дегенмен, көптеген зерттеулердің статистикалық күші жеткіліксіз болғандықтан, құрамдас нәтижелердегі құрамдас оқиғалардағы елеулі айырмашылықтарды анықтау мүмкін болмады.

Құрама соңғы нүкте оқиғаларын хабарлаудағы мөлдірліктің болмауы

Кардиологиялық сынақтарда MACE композиттік соңғы нүктесімен бірге әрбір құрамдас оқиғаның (мысалы, инсульт, миокард инфарктісі, ауруханаға жатқызу және өлім) жиілігін қамтамасыз ету әдеттегі тәжірибе болып табылады. Дегенмен, онкологиялық клиникалық сынақтардағы PFS және басқа композициялық соңғы нүктелер үшін бұл критерий қолданылмайды. Соңғы нүкте ретінде PFS пайдаланған бес үздік онкологиялық журналдарда жарияланған соңғы 10 зерттеудің талдауы тек үшеуінің (6%) өлім мен аурудың өршу оқиғаларын хабарлағанын көрсетті; Тек бір зерттеу жергілікті прогрессия мен алыстағы метастазды ажыратты. Сонымен қатар, бір зерттеу жергілікті және алыс прогрессияны ажыратты, бірақ аурудың өршуіне дейін өлім санын қамтамасыз етпеді.

Кардиология мен онкологиядағы композиттік соңғы нүктелер үшін есеп беру стандарттарындағы айырмашылықтардың себептері түсініксіз. Мүмкіндіктердің бірі - PFS және DFS сияқты құрама соңғы нүктелер тиімділік көрсеткіштері болып табылады. MACE қауіпсіздік нәтижелерінен туындады және алғаш рет тері арқылы коронарлық араласудың асқынуларын зерттеуде қолданылды. Реттеуші органдарда қауіпсіздік нәтижелері туралы есеп берудің жоғары стандарттары бар, сондықтан клиникалық сынақтардағы жағымсыз әсерлердің егжей-тегжейлі құжаттамасы қажет. MACE тиімділіктің соңғы нүктесі ретінде кеңінен пайдаланылған кезде, әрбір оқиғаның мөлшерін қамтамасыз ету әдеттегі тәжірибеге айналған болуы мүмкін. Әртүрлі есеп беру стандарттарының тағы бір себебі, PFS ұқсас оқиғалардың жинағы болып саналады, ал MACE әртүрлі оқиғалардың жинағы болып саналады (мысалы, инсульт пен миокард инфарктісі). Дегенмен, ісіктің бастапқы өсуі мен қашықтағы метастаздар, әсіресе клиникалық әсер ету тұрғысынан айтарлықтай ерекшеленеді. Бұл түсініктемелердің барлығы алыпсатарлық, бірақ олардың ешқайсысы толық емес есепті ақтамайтыны анық. Құрама соңғы нүктелерді пайдаланатын онкологиялық сынақтар үшін, әсіресе композиттік соңғы нүкте негізгі соңғы нүкте болғанда немесе реттеу мақсаттары үшін пайдаланылғанда және құрама соңғы нүкте екінші соңғы нүкте ретінде болғанда, құрамдас оқиғалар туралы мөлдір есеп нормаға айналуы керек.