Аралас гиперлипидемия төмен тығыздықтағы липопротеидтердің (ТТЛП) және триглицеридтерге бай липопротеидтердің плазмалық деңгейлерінің жоғарылауымен сипатталады, бұл пациенттердің осы популяциясында атеросклеротикалық жүрек-қантамыр ауруларының қаупінің жоғарылауына әкеледі.
ANGPTL3 липопротеин-липазаны және эндосепиазаны, сондай-ақ триглицеридтерге бай липопротеиндердің бауырды сіңіруін тежейді. ANGPTL3 инактивтендірілген нұсқасының тасымалдаушылары триглицеридтердің, LDL холестеринінің, жоғары тығыздықтағы липопротеиндердің (HDL) холестеринінің және HDL емес холестериннің, сондай-ақ атеросклеротикалық жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупінің төмен деңгейіне ие болды. Зодасиран - бауырдағы ANGPTL3 экспрессиясына бағытталған шағын кедергі жасайтын РНҚ (RNAi) препараты.
Аралас гиперлипидемия тығыздығы төмен липопротеидтер холестеринінің (LDL-C) және триглицеридтерге бай липопротеидтердің жоғары деңгейін білдіреді. Триглицеридтерге бай липопротеидтер (соның ішінде хиломикрондар, өте төмен тығыздықтағы липопротеидтер (VLDL) және қалдық холестерин) атеросклеротикалық аурудың дамуында маңызды рөл атқарады. Аралас гиперлипидемияның тиімді емі жоқ.
Бейтс триглицеридтердің (TG) деңгейін төмендететіні белгілі, бірақ оның төмендеуі шектеулі. Сонымен қатар TG төмендететін препараттар, соның ішінде Бейтс (мысалы, эйкозапентаенді сірке қышқылы және т.б.) қалдық холестерин деңгейінің жоғарылауынан туындаған атеросклеротикалық ауру қаупіне айтарлықтай әсер етпейді. Бұған қоса, статиндерді қабылдаған емделушілерде жүргізілген алдыңғы зерттеулер біріктірілген TG деңгейін төмендететін препараттардың жүрек-қан тамырлары асқынуларының қаупін төмендетпейтінін көрсетті. Бұл факторлар аралас гиперлипидемияны емдеуді өте қиындатады.
ANGPTL3 (ангиопоэтинге ұқсас протеин 3) липидтер мен липопротеиндердің метаболизмін, соның ішінде TG және тығыздығы жоғары емес липопротеиндік холестеринді (HDL-C) липопротеин липазасын, эндосепиазаны және төмен тығыздықтағы липопротеинге тәуелді липопротеинді жоғарылату. ANGPTL3 инактивациясының нұсқасы липопротеин липазасының және эндосепиаза белсенділігінің жоғарылауына әкелетіні анықталды, бұл өз кезегінде көп жағдайда плазмалық липопротеиндердің төмен деңгейіне әкеледі. Оларға триглицеридтерге бай липопротеидтер (яғни, хилламикрондар, қалдық холестерин, VLDL, орташа тығыздықтағы LDLLPO- протеиндері) жатады. липопротеидтер (HDL), липопротеидтер (а) және олардың холестерин компоненттері. Бұл нұсқаны алып жүретін гетерозиготалы адамдарда атеросклеротикалық ауру қаупі шамамен 40% төмендейді және ешқандай жағымсыз клиникалық фенотип табылған жоқ. ANGPTL3 бауырда экспрессияланады және шағын кедергі жасайтын РНҚ (siRNA) препараттары ретінде белгілі оның мРНҚ-ға бағытталған генді өшіретін терапиялар гиперлипидемияның перспективалы гибридті емі болып табылады.
2024 жылдың 12 қыркүйегінде New England Journal of Medicine (NEJM) ARCHES 2 зерттеуін жариялады, ол siRNA препараты zodasiran аралас гиперлипидемиясы бар науқастарда TG деңгейін айтарлықтай төмендететінін растады [1]. ARCHES-2 – қос соқыр, плацебо-бақыланатын, доза диапазонын зерттеу фазасының 2b сынағы. Аралас гиперлипидемиямен (аш қарынға TG деңгейі 150-499 мг/дл, LDL-C деңгейлері ³70 мг/дл немесе HDL-C емес деңгейлер ³100 мг/дл) барлығы 204 пациент тіркелді. Олар зодасиран 50 мг тобына, 100 мг тобына, 200 мг тобына және плацебо бақылау тобына бөлінді. Пациенттер 1 және 12-ші аптада тері астына инъекциялар алды және 36-аптаға дейін бақылау профилактикасын алды.
Бастапқы соңғы нүкте TG-нің бастапқы деңгейден 24-ші аптаға дейінгі пайыздық өзгерісі болды. Зерттеу 24-аптаға қарай зодасиран тобындағы TG деңгейлері дозаға байланысты айтарлықтай төмендегенін анықтады (әрбір дозалар тобындағы TG деңгейлері плацебо тобындағылармен салыстырғанда, тиісінше, 51, 57 және 63 пайыздық тармаққа төмендеді) (барлық салыстыру үшін P<0.0). ANGPTL3 де сәйкесінше 54 пайыздық тармаққа, 70 пайыздық тармаққа және 74 пайыздық тармаққа төмендеді. HDl-c емес деңгейлер 29 пайыздық тармаққа, 29 пайыздық тармаққа және 36 пайыздық тармаққа төмендеді, аполипопротеин В деңгейлері 19 пайыздық тармаққа, 15 пайыздық тармаққа және 22 пайыздық тармаққа төмендеді, ал LDL-C деңгейлері сәйкесінше 16 пайыздық тармаққа, 14 пайыздық тармаққа және 20 пайыздық тармаққа төмендеді. 24-аптада зодасиран
200 мг тобындағы пациенттердің 88% -ында аш қарынға TG қалыпты диапазонға дейін төмендеді.
1 және 12 күндердегі қызыл көрсеткілер зодасиран немесе плацебо енгізуді көрсетеді.
24-ші аптада аштық TG деңгейі қалыптыға төмендеді (150
мг/дл немесе одан аз)
Әрбір баған бір науқасты білдіреді.
Зерттеу сонымен қатар зотасиранның барлық доза топтарында қауіпсіз екендігі байқалды, тек 2 пациент жағымсыз әсерлерге байланысты зерттеуді тоқтатты (1 плацебо тобында және 100 мг зотасиран тобында 1). Зотасиран тобындағы барлық ауыр жағымсыз құбылыстар зерттеудің соңында қалпына келді, ал плацебо тобында бір өлім болды. Мазалаған жалғыз жағымсыз оқиға плацебомен салыстырғанда 200 мг зотасиран тобында HBA1c жоғарылауы болды (бастапқыдан 24 аптаға дейінгі орташа өзгеріс [±SD], бұрыннан бар қант диабеті бар емделушілерде -0,03±0,88%-ға қарсы 0,38±0,66%). Қант диабеті жоқ науқастар -0,03±0,19% қарсы 0,12±0,19% құрады.
Атап айтқанда, зерттеуге қатысқан науқастардың барлығы дерлік (96%) статиндермен емделді (олардың 37%-ы жоғары дозалы статиндер), 1%-ы протеинді түрлендіретін фермент субтилизин 9 тежегішімен (PCSK9i) және 21%-ы фибраттармен емделді. Сондықтан, зодосиранның қазіргі дәстүрлі емдеу режимі негізінде қосылуы әлі де айтарлықтай липидті төмендететін әсерлерге қол жеткізді, бұл болашақта аралас гиперлипидемияны емдеудің жаңа режимін қамтамасыз етеді.
24-ші аптада зерттеуде 200 мг зотасиранның ең жоғары дозасы плацебомен салыстырғанда қалдық холестерин деңгейін 34,4 мг/дл-ге төмендетті. Ағымдағы үлгілерге сүйене отырып, бұл қысқарту жүректің негізгі жағымсыз әсерлерін 20 пайызға азайтады деп күтілуде. Зодасиранды пациенттерде жүрек-қантамырлық асқынулардың қаупін азайту үшін липопротеиндердің барлық компоненттеріне монотерапия ретінде қолдану мүмкіндігі бар. Сондықтан бұл препараттың атеросклеротикалық ауру қаупін азайтудағы әлеуетін анықтау үшін қосымша зерттеулер қажет.
NEJM-де бір уақытта жарияланған 2b фазасы, қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын MUIR зерттеуі аралас гиперлипидемияны емдеу үшін басқа siRNA препараты, плозасиранды пайдаланды [2]. плозасиран бауырдағы TG метаболизмінің реттеушісі, аполипопротеин C3 (APOC3) кодтайтын геннің APOC3 экспрессиясын төмендетуге арналған, осылайша TG және қалдық холестерин деңгейін төмендетеді. Зерттеуде байқалған TG және қалдық холестерин деңгейінің төмендеуі ARCHES-2 зерттеуінде табылғандарға ұқсас болды. Сондықтан аралас гиперлипидемиямен ауыратын науқастарда екі препараттың триглицеридтерге бай липопротеидтер мен қалдық холестерин деңгейін төмендетуге ұқсас әсерлері бар деп болжам бар.
Екі siRNA зерттеуінің нәтижелері бұл аралас гиперлипидемияны емдеудің жаңа нұсқаларын әкелетін және пациенттердегі жүрек-қан тамырлары нәтижелерін жақсартатын өте перспективалы препараттар класы екенін көрсетеді.
Жіберу уақыты: 15 қыркүйек 2024 ж