жаңалықтар

Салыстырмалы түрде сирек болса да, лизосомды сақтаудың жалпы жиілігі әрбір 5000 тірі туылған нәрестенің 1-ін құрайды. Сонымен қатар, 70-ке жуық белгілі лизосомалық сақтау бұзылыстарының 70% орталық жүйке жүйесіне әсер етеді. Бұл бір гендік бұзылулар лизосомалық дисфункцияны тудырады, нәтижесінде метаболизмнің тұрақсыздығы, сүтқоректілердің мақсатты ақуызы рапамицин (мТОР, әдетте қабынуды тежейді), аутофагия бұзылады және жүйке жасушалары өледі. Лизосомалық сақтау ауруларының негізгі патологиялық механизмдеріне бағытталған бірнеше терапия мақұлданды немесе әзірленуде, соның ішінде ферментті алмастыру терапиясы, субстратты азайту терапиясы, молекулалық шаперон терапиясы, гендік терапия, генді редакциялау және нейропротекторлық терапия

Ниман-пик ауруы С типі - NPC1 (95%) немесе NPC2 (5%) биаллельді мутациялардан туындаған лизосомалық жасушалық холестеринді тасымалдау бұзылысы. Ниман-Пик ауруының С түрінің белгілеріне нәрестелік шақта тез, өлімге әкелетін неврологиялық құлдырау жатады, ал кеш кәмелетке толмаған, кәмелетке толмаған және ересек басталатын нысандарға спленомегалия, супрануклеарлы көзқарастың салдануы және церебеллярлық атаксия, дизартикуляция және прогрессивті деменция жатады.

Журналдың осы санында Bremova-Ertl және басқалары қос соқыр, плацебо-бақыланатын, кроссоверді сынақтың нәтижелерін хабарлайды. Сынақ Ниеман-Пик ауруының C түрін емдеу үшін әлеуетті нейропротекторлық агент, амин қышқылының аналогы N-ацетил-Л-лейцин (NALL) пайдаланылды. Олар 60 симптоматикалық жасөспірім және ересек пациенттерді қабылдады және нәтижелер Ataxia Assess және Raaxia Scale жалпы ұпайының (бастапқы соңғы нүктесі) айтарлықтай жақсарғанын көрсетті.

NALL және n-ацетил-D-лейциннің рацемиясы болып табылатын N-ацетил-DL-лейциннің (Танганил) клиникалық сынақтары негізінен тәжірибеге негізделген сияқты: әсер ету механизмі нақты анықталмаған. N-acetyl-dl-leucine 1950 жылдардан бері жедел айналуды емдеуге рұқсат етілген; Жануарлар үлгілері препарат медиальды вестибулярлық нейрондардың артық поляризациясы мен деполяризациясын қайта теңестіру арқылы жұмыс істейді деп болжайды. Кейіннен Струпп және т.б. қысқа мерзімді зерттеу нәтижелерін хабарлады, онда олар әртүрлі этиологиядағы дегенеративті церебеллярлық атаксиямен ауыратын 13 пациентте симптомдардың жақсарғанын байқады, бұл препаратты қайта қарауға қызығушылықты арттырған нәтижелер.

N-ацетил-DL-лейциннің жүйке қызметін жақсартатын механизмі әлі анық емес, бірақ тінтуірдің екі үлгісіндегі нәтижелер, бірі Ниман-Пик ауруының С типі және екіншісі GM2 ганглиозидті сақтау бұзылысы Variant O (Sandhoff ауруы), басқа нейродегенеративті лизосомалық ауру, NALL-ға назар аударуға шақырды. Атап айтқанда, n-ацетил-DL-лейцинмен немесе NALL (L-энантиомерлері) қабылдаған Npc1-/- тышқандарының тіршілігі жақсарды, ал n-ацетил-D-лейцинмен (D-энантиомерлері) өңделген тышқандардың тірі қалуы жақсарған жоқ, бұл NALL препараттың белсенді түрі екенін көрсетеді. GM2 ганглиозидті сақтау бұзылыстарының O (Hexb-/-) нұсқасына ұқсас зерттеуде n-ацетил-DL-лейцин тышқандардың өмір сүру ұзақтығының қарапайым, бірақ айтарлықтай ұзаруына әкелді.

N-ацетил-DL-лейциннің әсер ету механизмін зерттеу үшін зерттеушілер мутантты жануарлардың церебеллярлық тіндеріндегі метаболиттерді өлшеу арқылы лейциннің метаболикалық жолын зерттеді. GM2 ганглиозидті сақтау бұзылысының O нұсқалы моделінде n-ацетил-DL-лейцин глюкоза мен глутамат алмасуын қалыпқа келтіреді, аутофагияны жоғарылатады және супероксидті дисмутаза деңгейін жоғарылатады (белсенді оттегі сорғыш). Ниман-Пик ауруының С үлгісінде глюкоза мен антиоксиданттық метаболизмнің өзгеруі және митохондриялық энергия алмасуының жақсаруы байқалды. L-лейцин күшті mTOR активаторы болғанымен, тінтуірдің кез келген үлгісінде n-ацетил-DL-лейцинмен немесе оның энантиомерлерімен өңдеуден кейін mTOR деңгейінде немесе фосфорлануында өзгеріс болған жоқ.

NALL нейропротекторлық әсері кортикальды соғудан туындаған ми жарақатының тінтуір үлгісінде байқалды. Бұл әсерлерге нейроқабыну маркерлерін төмендету, кортикальды жасушалардың өлімін азайту және аутофагия ағынын жақсарту кіреді. NALL емдеуден кейін зақымдалған тышқандардың моторлық және когнитивті функциялары қалпына келтірілді және зақымдану мөлшері төмендеді.

Орталық жүйке жүйесінің қабыну реакциясы көптеген нейродегенеративті лизосомалық сақтау бұзылыстарының белгісі болып табылады. Егер NALL емдеу арқылы нейроинфляцияны азайтуға болатын болса, көптеген нейродегенеративті лизосомалық сақтау бұзылыстарының клиникалық симптомдары жақсаруы мүмкін. Бұл зерттеу көрсеткендей, NALL лизосомалық сақтау ауруының басқа терапияларымен синергияға ие болады деп күтілуде.

Көптеген лизосомалық сақтау бұзылыстары да церебеллярлық атаксиямен байланысты. GM2 ганглиозидтерін сақтау бұзылыстары бар балалар мен ересектерді қамтитын халықаралық зерттеуге сәйкес (Тэй-Сакс ауруы және Сэндхофф ауруы) NALL емінен кейін атаксия төмендеді және ұсақ қозғалыс координациясы жақсарды. Дегенмен, үлкен, көп орталықты, қос соқыр, рандомизацияланған, плацебо-бақыланатын зерттеу n-ацетил-DL-лейциннің аралас (тұқым қуалайтын, тұқым қуаламайтын және түсініксіз) церебеллярлық атаксиясы бар емделушілерде клиникалық тиімді емес екенін көрсетті. Бұл нәтиже тұқым қуалайтын церебеллярлық атаксиясы бар емделушілерді қамтитын сынақтарда ғана тиімділікті байқауға болатынын және әсер ету механизмдері талданғанын көрсетеді. Сонымен қатар, NALL бас миының жарақатына әкелуі мүмкін нейрокабынуды азайтатындықтан, бас миының жарақатын емдеуге арналған NALL сынақтары қарастырылуы мүмкін.