жаңалықтар

Химерикалық антиген рецепторының (CAR) Т-жасушалық терапиясы қайталанатын немесе рефрактерлі гематологиялық қатерлі ісіктерді емдеудің маңызды әдісі болды. Қазіргі уақытта Америка Құрама Штаттарында нарыққа рұқсат етілген алты auto-CAR T өнімі бар, ал Қытайда төрт CAR-T өнімі бар. Сонымен қатар, әртүрлі аутологиялық және аллогендік CAR-T өнімдері әзірленуде. Осы жаңа буын өнімдері бар фармацевтикалық компаниялар қатты ісіктерге бағытталған гематологиялық қатерлі ісіктердің қолданыстағы терапиясының тиімділігі мен қауіпсіздігін жақсарту үшін жұмыс істейді. CAR T жасушалары аутоиммунды аурулар сияқты қатерлі емес ауруларды емдеу үшін де әзірленуде.

CAR T құны жоғары (қазіргі уақытта АҚШ-та CAR T/CAR құны 370 000 мен 530 000 АҚШ доллары арасында, ал Қытайдағы ең арзан CAR-T өнімдері 999 000 юань/автомобиль). Сонымен қатар, ауыр токсикалық реакциялардың жоғары жиілігі (әсіресе 3/4 дәрежелі иммуноэффекторлық жасушалармен байланысты нейротоксикалық синдром [ICANS] және цитокиндерді босату синдромы [CRS]) табысы төмен және орташа адамдар үшін CAR T-жасушалық терапиясын алу үшін негізгі кедергі болды.

Жақында Мумбайдағы Үнді Технологиялық Институты және Мумбай Тата Мемориалдық ауруханасы жаңа гуманитарлық CD19 CAR T өнімін (NexCAR19) әзірлеу үшін ынтымақтастықта, оның тиімділігі бар өнімдерге ұқсас, бірақ қауіпсіздігі жақсы, ең бастысы, құны Америка Құрама Штаттарының ұқсас өнімдерінің оннан бір бөлігін ғана құрайды.

АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) бекіткен алты CAR T терапиясының төртеуі сияқты, NexCAR19 да CD19-ға бағытталған. Дегенмен, Америка Құрама Штаттарында коммерциялық мақұлданған өнімдерде CAR соңында антидене фрагменті әдетте тышқандардан келеді, бұл оның тұрақтылығын шектейді, өйткені иммундық жүйе оны бөгде деп таниды және ақырында оны тазартады. NexCAR19 тінтуірдің антиденесінің соңына адам ақуызын қосады.

Зертханалық зерттеулер көрсеткендей, «гуманизацияланған» автомобильдердің ісікке қарсы белсенділігі тышқаннан шыққан автомобильдермен салыстыруға болады, бірақ индукцияланған цитокиндер өндірісінің деңгейі төмен. Нәтижесінде пациенттерде CAR T терапиясын алғаннан кейін ауыр CRS даму қаупі төмендейді, бұл қауіпсіздіктің жақсарғанын білдіреді.

Шығындарды азайту үшін NexCAR19 зерттеу тобы өнімді толығымен Үндістанда әзірледі, сынады және өндірді, мұнда жұмыс күші кірісі жоғары елдерге қарағанда арзанырақ.
CAR-ді Т жасушаларына енгізу үшін зерттеушілер әдетте лентивирустарды пайдаланады, бірақ лентивирустар қымбат. Америка Құрама Штаттарында 50 адамдық сынақ үшін жеткілікті лентивирустық векторларды сатып алу 800 000 долларды құрауы мүмкін. NexCAR19 әзірлеу компаниясының ғалымдары генді жеткізу құралын өздері жасап, шығындарды күрт төмендетті. Сонымен қатар, үнділік зерттеу тобы қымбат автоматтандырылған машиналарды қолданбай, инженерлік жасушаларды жаппай өндірудің арзан әдісін тапты. Қазіргі уақытта NexCAR19 бірлігі үшін шамамен 48 000 доллар тұрады немесе оның американдық әріптесінің құнының оннан бір бөлігі. NexCAR19 құрастырған компания басшысының айтуынша, алдағы уақытта өнімнің өзіндік құнын одан әрі арзандату көзделуде.

Ақырында, бұл емдеудің FDA мақұлдаған басқа өнімдермен салыстырғанда жақсартылған қауіпсіздігі пациенттердің көпшілігіне ем алғаннан кейін реанимация бөлімінде қалпына келтіруді қажет етпейтінін білдіреді, бұл пациенттердің шығындарын одан әрі азайтады.

Мумбайдағы Тата мемориалдық орталығының медициналық онкологы Хасмух Джейн Американдық гематология қоғамының (ASH) 2023 жыл сайынғы жиналысында NexCAR19 сынауларының 1 және 2 фазаларының біріктірілген деректерін талдау туралы хабарлады.
1-фаза сынағы (n=10) қайталанатын/рефрактерлі диффузды ірі В-жасушалы лимфомасы (r/r DLBCL), трансформацияланатын фолликулярлық лимфомасы (tFLmpho) және бастапқы медиа-жасушалы бар емделушілерде 1 × 107-ден 5 × 109 CAR T-жасуша дозаларының қауіпсіздігін тексеруге арналған бір орталықты сынақ болды. 2-фазалық сынақ (n=50) агрессивті және жасырын В-жасушалы лимфомаларды және жедел лимфобластикалық лейкозды қоса, r/r B-жасушалы қатерлі ісіктері бар ≥15 жастағы емделушілерді қамтыған бір қолды, көп орталықты зерттеу болды. Пациенттерге NexCAR19 флударабин плюс циклофосфамидті қабылдағаннан кейін екі күннен кейін берілді. Мақсатты доза ≥5×107/кг CAR Т жасушалары болды. Негізгі соңғы нүкте объективті жауап жылдамдығы (ORR) болды, ал қайталама соңғы нүктелер жауап ұзақтығын, жағымсыз оқиғаларды, прогрессиясыз өмір сүруді (PFS) және жалпы өмір сүруді (ОС) қамтиды.
Барлығы 47 пациент NexCAR19 препаратымен емделді, олардың 43-і мақсатты дозаны алды. Барлығы 33/43 (78%) пациент инфузиядан кейінгі 28 күндік бағалауды аяқтады. ORR 70% (23/33) құрады, оның 58% (19/33) толық жауапқа (CR) қол жеткізді. Лимфома когортында ORR 71% (17/24) және CR 54% (13/24) болды. Лейкемия когортында CR көрсеткіші 66% құрады (6/9, MRD-теріс 5 жағдайда). Бағаланатын пациенттерді бақылаудың орташа уақыты 57 күнді (21-ден 453 күнге дейін) құрады. 3 және 12 айлық бақылауда барлық тоғыз пациент және пациенттердің төрттен үш бөлігі ремиссияны сақтады.
Емдеуге байланысты өлім болған жоқ. Пациенттердің ешқайсысында ICANS деңгейі болмаған. 22/33 (66%) пациентте CRS дамыды (61% 1/2 дәреже және 6% 3/4 дәреже). Айта кету керек, лимфома когортында 3 дәрежеден жоғары CRS болмаған. Барлық жағдайларда 3/4 дәрежелі цитопения болды. Нейтропенияның орташа ұзақтығы 7 күнді құрады. 28-ші күні 3/4 дәрежелі нейтропения 11/33 пациентте (33%) және 3/4 дәрежелі тромбоцитопения 7/33 пациентте (21%) байқалды. Тек 1 науқас (3%) реанимация бөліміне жатқызуды қажет етті, 2 науқасқа (6%) вазопрессорлық қолдау қажет болды, 18 науқас (55%) толумаб алды, медианасы 1 (1-4) және 5 пациент (15%) глюкокортикоидтарды алды. Орташа болу ұзақтығы 8 күн (7-19 күн).
Деректердің бұл жан-жақты талдауы NexCAR19 r/r B-жасушаларының қатерлі ісіктерінде жақсы тиімділік пен қауіпсіздік профиліне ие екенін көрсетеді. Оның ICANS жоқ, цитопенияның ұзақтығы қысқарады және 3/4 дәрежелі CRS жиілігі төмен, бұл оны CD19 CAR T-жасушалық терапиясының ең қауіпсіз өнімдерінің бірі етеді. Препарат әртүрлі ауруларда CAR T жасушаларының терапиясын қолданудың қарапайымдылығын жақсартуға көмектеседі.
ASH 2023-те басқа автор 1/2 сынақ кезеңінде медициналық ресурстарды пайдалану және NexCAR19 емдеуге байланысты шығындар туралы хабарлады. Аймақтық дисперсті өндіріс үлгісінде жылына 300 емделушіге арналған NexCAR19 өнімінің болжамды өндірістік құны бір емделуші үшін шамамен $15 000 құрайды. Академиялық ауруханада бір пациентке клиникалық басқарудың орташа құны (соңғы бақылауға дейін) шамамен $4,400 құрайды (лимфома үшін шамамен $4,000 және B-ALL үшін $5,565). Бұл шығындардың тек 14 пайызы ғана ауруханада болу үшін жұмсалады.