жаңалықтар

Өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі (ҰТҚК) өкпе ісіктерінің жалпы санының шамамен 80-85% құрайды, ал хирургиялық резекция ерте ҰҚКК радикалды емдеудің ең тиімді құралы болып табылады. Алайда операциядан кейінгі химиотерапиядан кейін қайталанудың 15%-ға азаюы және 5 жылдық өмір сүрудің 5%-ға жақсаруымен үлкен қанағаттандырылмаған клиникалық қажеттілік бар.

NSCLC үшін периоперациялық иммунотерапия соңғы жылдардағы жаңа зерттеу нүктесі болып табылады және бірқатар 3 фазалық рандомизацияланған бақыланатын сынақтардың нәтижелері периоперациялық иммунотерапияның маңызды орнын анықтады.

Операцияланатын ерте сатыдағы шағын жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігі (ҰТҚК) бар науқастарға арналған иммунотерапия соңғы жылдары айтарлықтай прогреске қол жеткізді және бұл емдеу стратегиясы пациенттердің өмір сүруін ұзартып қана қоймайды, сонымен қатар дәстүрлі хирургияға тиімді қосымша болып табылатын өмір сапасын жақсартады.

Иммунотерапияның қашан жүргізілетініне байланысты операциялық ерте сатыдағы ҰҚКЖ емдеуде иммунотерапияның үш негізгі үлгісі бар:

1. Неоадъювантты иммунотерапия жалғыз: Иммунотерапия ісік көлемін азайту және қайталану қаупін азайту үшін операция алдында жүргізіледі. CheckMate 816 зерттеуі [1] химиотерапиямен біріктірілген иммунотерапия тек химиотерапиямен салыстырғанда неоадъюванттық фазада оқиғасыз өмір сүруді (EFS) айтарлықтай жақсартқанын көрсетті. Сонымен қатар, неоадъювантты иммунотерапия пациенттердің патологиялық толық жауап жылдамдығын (pCR) жақсарта отырып, қайталану жиілігін төмендетуі мүмкін, осылайша операциядан кейінгі қайталану ықтималдығын азайтады.
2. Периоперационды иммунотерапия (неоадъювант + адъювант): Бұл режимде иммунотерапия оның ісікке қарсы әсерін барынша арттыру және операциядан кейінгі ең аз қалдық зақымдануларды жою үшін операция алдында және одан кейін жүргізіледі. Бұл емдеу моделінің негізгі мақсаты неоадъювантты (операцияға дейінгі) және адъювантты (операциядан кейінгі) кезеңдерде иммунотерапияны біріктіру арқылы ісік науқастарының ұзақ мерзімді өмір сүруін және емдеу көрсеткіштерін жақсарту болып табылады. Keykeynote 671 осы үлгінің өкілі болып табылады [2]. Оң EFS және OS соңғы нүктелері бар жалғыз рандомизацияланған бақыланатын сынақ (RCT) ретінде ол периоперационды түрде резекцияланатын Ⅱ, ⅢA және ⅢB (N2) NSCLC пациенттерінде химиотерапиямен біріктірілген пализумабтың тиімділігін бағалады. Тек химиотерапиямен салыстырғанда, пембролизумаб химиотерапиямен біріктірілген EFS медианасын 2,5 жылға ұзартты және аурудың асқыну, қайталану немесе өлім қаупін 41% төмендетті; KEYNOTE-671 сонымен қатар өлім қаупін 28%-ға төмендететін (HR, 0,72) резекцияланатын ҰҚҚА-да жалпы өмір сүрудің (ОС) пайдасын көрсететін алғашқы иммунотерапия зерттеуі болды, операциялық ерте сатыдағы ҚҚҚА үшін неоадъювантты және адъювантты иммунотерапиядағы маңызды кезең.

3. Жалғыз адъювантты иммунотерапия: Бұл режимде науқастар операцияға дейін дәрі-дәрмекпен ем алмаған, ал операциядан кейін қалдық ісіктердің қайталануын болдырмау үшін иммундық препараттар қолданылған, бұл қайталану қаупі жоғары науқастар үшін қолайлы. IMpower010 зерттеуі IB-ден IIIA-ға дейін толық резекцияланған NSCLC (AJCC 7-шы басылым) [3] сатысы бар емделушілерде операциядан кейінгі адъювантты аттилизумабтың оңтайлы демеуші еммен салыстырғанда тиімділігін бағалады [3]. Нәтижелер аттилизумабпен қосымша ем ⅱ-ⅢА сатысындағы PD-L1 оң пациенттерде аурусыз өмір сүруді (DFS) айтарлықтай ұзартқанын көрсетті. Сонымен қатар, KEYNOTE-091/PEARLS зерттеуі IB-IIIA NSCLC сатысы бар толық резекцияланған пациенттерде пембролизумабтың қосымша ем ретінде әсерін бағалады [4]. Паболизумаб жалпы популяцияда айтарлықтай ұзарды (HR, 0,76), орташа DFS Паболизумаб тобында 53,6 ай және плацебо тобында 42 ай болды. PD-L1 ісік пропорциясы бойынша балл (TPS) ≥50% пациенттердің кіші тобында, Паболизумаб тобында DFS ұзартылғанына қарамастан, салыстырмалы түрде шағын үлгі өлшеміне байланысты екі топ арасындағы айырмашылық статистикалық маңызды болмады және растау үшін ұзағырақ бақылау қажет болды.

Иммунотерапияның басқа препараттармен немесе емдік шаралармен біріктірілгеніне және аралас режиміне байланысты неоадъювантты иммунотерапия және адъювантты иммунотерапия бағдарламасын келесі үш негізгі режимге бөлуге болады:

1. Бірыңғай иммунотерапия: терапияның бұл түрі бір иммунотерапия препараттарын (жаңа) көмекші терапия ретінде қолданумен сипатталатын LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] және ANVIL [7] сияқты зерттеулерді қамтиды.
2. Иммунотерапия мен химиотерапияның комбинациясы: Мұндай зерттеулерге KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] және IMpower030 [12] жатады. Бұл зерттеулер операциядан кейінгі кезеңде иммунотерапия мен химиотерапияны біріктірудің әсерін қарастырды.
3. Иммунотерапияның басқа емдеу режимдерімен үйлесуі: (1) Басқа иммундық препараттармен біріктіру: Мысалы, цитоуытты Т-лимфоциттермен байланысты антиген 4 (CTLA-4) NEOSTAR [13] сынамасында біріктірілген, лимфоциттерді белсендіру гені 3 (LAG-3) антиденелері LAG-3 біріктірілген. [14] және Т-жасушалық иммуноглобулин мен ITIM құрылымдары SKYSCRAPER 15 сынақында біріктірілді. TIGIT антиденелерінің комбинациясы [15] сияқты зерттеулер иммундық препараттарды біріктіру арқылы ісікке қарсы әсерді күшейтті. (2) Сәулелік терапиямен біріктірілген: мысалы, стереотактикалық сәулелік терапиямен (SBRT) біріктірілген дувалиумаб ерте NSCLC емдік әсерін күшейтуге арналған [16]; (3) Антиангиогендік препараттармен біріктіру: Мысалы, EAST ENERGY зерттеуі [17] рамумабтың иммунотерапиямен біріктірілген синергиялық әсерін зерттеді. Көптеген иммунотерапия режимдерін зерттеу операциядан кейінгі кезеңде иммунотерапияны қолдану механизмі әлі толық зерттелмегенін көрсетеді. Иммунотерапияның өзі химиотерапияны, сәулелік терапияны, антиангиогендік терапияны және CTLA-4, LAG-3 және TIGIT сияқты иммундық бақылау нүктесінің басқа тежегіштерін біріктіру арқылы операциядан кейінгі емдеуде оң нәтиже көрсеткенімен, зерттеушілер иммунотерапияның тиімділігін одан әрі арттыруға үміттенеді.

Операцияланатын ерте ҰҚҚА үшін иммунотерапияның оңтайлы режимі, әсіресе неоадъювантты иммунотерапиямен салыстырғанда периоперациялық иммунотерапия және қосымша адъювантты иммунотерапия айтарлықтай қосымша әсер ете алады ма, әлі де тікелей салыстырмалы сынақ нәтижелерінің жоқтығы туралы қорытынды жоқ.
Форде және т.б. рандомизацияланған бақыланатын сынақтардың әсерін модельдеу үшін зерттеуге бейімділік ұпайының өлшенген талдауын қолданды және осы факторлардың шатастыратын әсерін азайту үшін әртүрлі зерттеу популяциялары арасындағы бастапқы демографиялық және ауру сипаттамаларын түзетіп, CheckMate 816 [1] және CheckMate 77T [8] нәтижелерін салыстырмалырақ етті. Орташа бақылау уақыты тиісінше 29,5 айды (CheckMate 816) және 33,3 айды (CheckMate 77T) құрады, бұл EFS және басқа да негізгі тиімділік шараларын сақтау үшін жеткілікті бақылау уақытын қамтамасыз етеді.
Салмақты талдауда EFS HR 0,61 (95% CI, 0,39-0,97) құрады, бұл неоадъювантты аралас набулиумабпен (CheckMate 77T режимі) операциядан кейінгі аралас химиотерапия тобындағы (CheckMate 77T режимі) қайталану немесе өлім қаупін 39%-ға төмендетті. Периоперационды небулиузумаб плюс химиотерапия тобы бастапқы кезеңде барлық емделушілерде аз ғана тиімділік көрсетті, ал әсер PD-L1 ісік экспрессиясы 1%-дан аз емделушілерде айқынырақ болды (қайталану немесе өлім қаупінің 49%-ға төмендеуі). Бұдан басқа, pCR-ға қол жеткізе алмаған емделушілер үшін операциядан кейінгі набулиумаб біріктірілген химиотерапия тобы неоадъювантты набулиумабтың біріктірілген химиотерапия тобына қарағанда, EFS (қайталану немесе өлім қаупін 35%-ға төмендету) артықшылығын көрсетті. Бұл нәтижелер, әсіресе, PD-L1 экспрессиясы төмен және бастапқы емнен кейін ісік қалдықтары бар емделушілерде неоадъювантты иммунотерапия моделіне қарағанда периоперациялық иммунотерапия үлгісі тиімдірек екенін көрсетеді.
Дегенмен, кейбір жанама салыстырулар (мысалы, мета-талдаулар) неоадъювантты иммунотерапия мен периоперациялық иммунотерапия [18] арасында өмір сүрудің айтарлықтай айырмашылығын көрсетті. Пациенттердің жеке деректеріне негізделген мета-талдау периоперациялық иммунотерапия мен неоадъювантты иммунотерапияның операцияға қабілетті ерте сатыдағы ҰҚКК бар емделушілерде pCR және ПТР емес топшаларында EFS бойынша ұқсас нәтижелер бар екені анықталды [19]. Сонымен қатар, көмекші иммунотерапия фазасының үлесі, әсіресе пациенттер pCR-ге жеткеннен кейін, клиникада даулы мәселе болып қала береді.
Жақында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасының (FDA) онкологиялық препараттар бойынша консультативтік комитеті бұл мәселені талқылап, адъювантты иммунотерапияның нақты рөлі әлі де түсініксіз екенін атап өтті [20]. Мыналар талқыланды: (1) Емдеудің әрбір кезеңінің әсерін ажырату қиын: периоперациялық бағдарлама неоадъювантты және адъювантты екі фазадан тұратындықтан, әрбір фазаның жалпы әсерге жеке үлесін анықтау қиын, бұл қай фазаның маңыздырақ екенін анықтауды қиындатады немесе екі фазаны бір мезгілде жүргізу қажет пе; (2) Артық емдеу мүмкіндігі: егер иммунотерапия емдеудің екі фазасына да қатысты болса, бұл пациенттердің шамадан тыс емделуге және жанама әсерлердің қаупін арттыруға әкелуі мүмкін; (3) Емдеу ауыртпалығын арттыру: көмекші емдеу фазасындағы қосымша емдеу пациенттер үшін жоғары емдеу ауыртпалығына әкелуі мүмкін, әсіресе оның жалпы тиімділікке қосқан үлесі туралы белгісіздік болса. Жоғарыда айтылған пікірталасқа жауап ретінде, нақты қорытынды жасау үшін болашақта қосымша тексеру үшін неғұрлым қатаң жобаланған рандомизацияланған бақыланатын сынақтар қажет.