жаңалықтар

Эозинофилиямен және жүйелік симптомдармен (DRESS) дәрілік реакция, сонымен қатар дәрілік жоғары сезімталдық синдромы ретінде белгілі, бөртпемен, қызбамен, ішкі ағзалардың зақымдануымен және белгілі бір препараттарды ұзақ уақыт қолданғаннан кейін жүйелі симптомдармен сипатталатын Т-жасушалары арқылы жүретін тері тарапынан болатын ауыр жағымсыз реакция.
DRESS индукциялық препараттың түріне байланысты дәрі қабылдайтын шамамен 1000-нан 1-ден 10000-ға дейін кездеседі. DRESS жағдайларының көпшілігін төмендеу реті бойынша бес дәрілік зат туғызды: аллопуринол, ванкомицин, ламотриджин, карбамазепин және триметопридин-сульфаметоксазол. DRESS салыстырмалы түрде сирек кездесетініне қарамастан, ауруханаға жатқызылған науқастарда терідегі дәрілік реакциялардың 23%-ға дейінін құрайды. DRESS-тің продромальды симптомдары (эозинофилиямен және жүйелі белгілермен дәрілік жауап) дене қызуының көтерілуі, жалпы әлсіздік, тамақ ауруы, жұтынудың қиындауы, қышу, терінің күйіп қалуы немесе жоғарыда аталғандардың тіркесімін қамтиды. Осы кезеңнен кейін пациенттерде жиі қызылша тәрізді бөртпе пайда болады, ол денеде және бетінде басталып, бірте-бірте таралады, сайып келгенде денедегі терінің 50% -дан астамын жабады. Беттің ісінуі DRESS-ке тән белгілердің бірі болып табылады және құлақтың жаңа қиғаш қыртысын күшейтуі немесе соқтыруы мүмкін, бұл DRESS-ті асқынбаған қызылша тәрізді дәрілік бөртпеден ажыратуға көмектеседі.

DRESS бар емделушілерде есекжем, экзема, лихеноидты өзгерістер, эксфолиативті дерматит, эритема, нысана тәрізді зақымданулар, пурпура, көпіршіктер, пустулдар немесе олардың комбинациясы сияқты әртүрлі зақымданулар болуы мүмкін. Бір науқаста бір мезгілде бірнеше тері зақымдануы болуы мүмкін немесе аурудың дамуымен өзгеруі мүмкін. Қараңғы тері бар науқастарда ерте эритема байқалмауы мүмкін, сондықтан оны жақсы жарықтандыру жағдайында мұқият тексеру қажет. Пустулдар бет, мойын және кеуде аймағында жиі кездеседі.

Терінің күрделі жағымсыз реакцияларының Еуропалық тізілімінің (RegiSCAR) болжамды, расталған зерттеуінде DRESS пациенттерінің 56%-ында шырышты қабықтың жеңіл қабынуы мен эрозиясы дамыды, пациенттердің 15%-ында шырышты қабықтың қабынуы көптеген жерлерді, көбінесе ауыз-жұтқыншақты қамтиды. ұлғаюы, ал кейбір науқастарда лимфа түйіндерінің ұлғаюы тіпті тері белгілерінен бұрын пайда болады. Бөртпе әдетте екі аптадан астам уақытқа созылады және қалпына келтіру кезеңі ұзағырақ болады, бұл кезде үстіңгі десквамация негізгі белгі болып табылады. Сонымен қатар, өте сирек болса да, бөртпе немесе эозинофилиямен бірге жүрмеуі мүмкін DRESS бар науқастардың аз саны бар.

DRESS жүйелі зақымдануы әдетте қанды, бауырды, бүйректі, өкпені және жүрек жүйелерін қамтиды, бірақ барлық дерлік органдар жүйесі (соның ішінде эндокриндік, асқазан-ішек, неврологиялық, көз және ревматикалық жүйелер) тартылуы мүмкін. RegiSCAR зерттеуінде пациенттердің 36 пайызында кем дегенде бір теріден тыс орган, ал 56 пайызында екі немесе одан да көп мүшелер тартылған. Атипті лимфоцитоз ең жиі кездесетін және ең ерте гематологиялық ауытқу болып табылады, ал эозинофилия әдетте аурудың кейінгі кезеңдерінде пайда болады және сақталуы мүмкін.
Теріден кейін бауыр ең көп зардап шеккен қатты орган болып табылады. Бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы бөртпе пайда болғанға дейін болуы мүмкін, әдетте жұмсақ дәрежеде, бірақ кейде қалыпты жоғарғы шегінен 10 есеге дейін жетуі мүмкін. Бауыр зақымдануының ең көп тараған түрі – холестаз, одан кейін аралас холестаз және гепатоцеллюлярлық жарақат. Сирек жағдайларда жедел бауыр жеткіліксіздігі бауыр трансплантациясын қажет ететіндей ауыр болуы мүмкін. Бауыр дисфункциясы бар DRESS жағдайында ең көп таралған патогендік дәрілік класы антибиотиктер болып табылады. Жүйелі шолуда DRES-ке байланысты бүйрек салдары бар 71 пациент (67 ересек және 4 бала) талданды. Пациенттердің көпшілігінде бауырдың бір мезгілде зақымдануы болғанымен, 5 пациенттің 1-інде тек оқшауланған бүйрек зақымдалуы байқалады. Антибиотиктер DRESS пациенттерінде бүйрек зақымдалуымен байланысты ең көп таралған дәрілер болды, ванкомицин бүйрек зақымдануының 13 пайызын тудырды, одан кейін аллопуринол және антиконвульсанттар болды. Бүйректің жедел зақымдануы қан сарысуындағы креатинин деңгейінің жоғарылауымен немесе шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуімен сипатталды, ал кейбір жағдайларда протеинурия, олигурия, гематурия немесе үшеуі де қатар жүрді. Сонымен қатар, тек оқшауланған гематурия немесе протеинурия болуы мүмкін, тіпті несеп болмауы мүмкін. Зақымданған пациенттердің 30%-ы (21/71) бүйрек алмастыру терапиясын алды, ал көптеген емделушілер бүйрек қызметін қалпына келтіргенімен, ұзақ мерзімді салдарлардың бар-жоғы белгісіз болды. Тыныс алумен, құрғақ жөтелмен немесе екеуімен сипатталатын өкпенің зақымдануы DRESS пациенттерінің 32%-да тіркелген. Бейнелеуді тексеру кезінде жиі кездесетін өкпе ақауларына интерстициальды инфильтрация, жедел респираторлық дистресс синдромы және плевралық эффузия жатады. Асқынуларға жедел интерстициальды пневмония, лимфоцитарлық интерстициальды пневмония және плеврит жатады. Өкпенің DRESS жиі пневмония ретінде қате диагноз қойылғандықтан, диагноз жоғары қырағылықты қажет етеді. Өкпенің зақымдануы бар барлық дерлік жағдайлар басқа қатты органдардың дисфункциясымен бірге жүреді. Басқа жүйелі шолуда, DRESS пациенттерінің 21% -ында миокардит болған. Миокардит DRESS-тің басқа симптомдары басылғаннан кейін бірнеше айға кешіктірілуі немесе тіпті сақталуы мүмкін. Түрлері жедел эозинофильді миокардиттен (қысқа мерзімді иммуносупрессивті еммен ремиссия) жедел некроздаушы эозинофильді миокардитке дейін (өлім көрсеткіші 50%-дан астам және орташа өмір сүру ұзақтығы тек 3-4 күн). Миокардитпен ауыратын науқастар жиі ентігумен, кеудедегі ауырсынумен, тахикардиямен және гипотензиямен, миокард ферменттері деңгейінің жоғарылауымен, электрокардиограммадағы өзгерістермен және эхокардиографиялық ауытқулармен (мысалы, перикардиальды эффузия, систолалық дисфункция, қарыншалық первенттік гипертрофия және екі аралық гипертрофия) байқалады. Жүректің магнитті-резонансты томографиясы эндометрияның зақымдануын анықтауы мүмкін, бірақ нақты диагноз әдетте эндометриялық биопсияны қажет етеді. Өкпе мен миокардтың зақымдануы DRESS-те сирек кездеседі, ал миноциклин ең көп тараған индукциялық агенттердің бірі болып табылады.

Еуропалық RegiSCAR бағалау жүйесі расталған және DRESS диагностикасы үшін кеңінен қолданылады (2-кесте). Баллдық жүйе жеті сипаттамаға негізделген: негізгі дене температурасы 38,5°С жоғары; Кем дегенде екі жерде ұлғайған лимфа түйіндері; эозинофилия; Атипті лимфоцитоз; Бөртпе (дене бетінің 50%-дан астамын қамтиды, тән морфологиялық көріністер немесе дәрілік заттарға жоғары сезімталдықпен сәйкес келетін гистологиялық нәтижелер); Теріден тыс органдардың қатысуы; Және ұзартылған ремиссия (15 күннен астам).
Балл −4-тен 9-ға дейін ауытқиды және диагностикалық сенімділікті төрт деңгейге бөлуге болады: 2-ден төмен балл аурудың жоқтығын көрсетеді, 2-ден 3-ке дейін – ықтимал ауруды, 4-тен 5-ке дейін – өте ықтимал ауруды, 5-тен жоғары – DRESS диагнозын көрсетеді. RegiSCAR көрсеткіші ықтимал жағдайларды ретроспективті валидациялау үшін әсіресе пайдалы, себебі пациенттер аурудың басында барлық диагностикалық критерийлерге толық сәйкес келмеуі немесе баллмен байланысты толық бағалауды алмауы мүмкін.

DRESS-ті SJS және соған байланысты бұзылуларды, уытты эпидермальді некролизді (TEN) және жедел жалпыланған қабыршақтайтын импетигоды (AGEP) қоса алғанда, басқа да күрделі жағымсыз тері реакцияларынан ажырату қажет (1В-сурет). DRESS үшін инкубациялық кезең әдетте терідегі басқа күрделі жағымсыз реакцияларға қарағанда ұзағырақ. SJS және TEN тез дамиды және әдетте 3-4 апта ішінде өздігінен жойылады, ал DRESS белгілері тұрақтырақ болады. DRESS пациенттеріндегі шырышты қабықтың тартылуын SJS немесе TEN-тен ажырату қажет болуы мүмкін болса да, DRESS кезінде ауыз қуысының шырышты қабығының зақымдануы әдетте жұмсақ және қан кету аз болады. DRESS-ке тән айқын терінің ісінуі кататониялық қайталама көпіршіктерге және эрозияға әкелуі мүмкін, ал SJS және TEN үшін көбінесе Никольскийдің оң белгісін көрсететін, бүйірлік кернеумен толық қабатты эпидермистің қабыршақтануымен сипатталады. Керісінше, AGEP әдетте препаратты қабылдағаннан кейін бірнеше сағаттан бірнеше күн өткен соң пайда болады және 1-2 апта ішінде тез жойылады. AGEP бөртпесі қисық және шаш фолликулаларымен шектелмеген жалпыланған пустулалардан тұрады, бұл DRESS сипаттамаларынан біршама ерекшеленеді.
Перспективалық зерттеу DRESS пациенттерінің 6,8%-ында SJS, TEN немесе AGEP белгілерінің бар екенін көрсетті, олардың 2,5%-ында бір-біріне сәйкес келетін ауыр жағымсыз тері реакциялары бар деп есептелді. RegiSCAR тексеру критерийлерін пайдалану осы шарттарды дәл анықтауға көмектеседі.
Сонымен қатар, қызылшаға ұқсас жиі кездесетін дәрілік бөртпелер, әдетте, препаратты қабылдағаннан кейін 1-2 апта ішінде пайда болады (қайта әсер ету жылдамырақ), бірақ DRESS-тен айырмашылығы, бұл бөртпелер әдетте трансаминазаның жоғарылауымен, эозинофилия жоғарылауымен немесе симптомдардан ұзақ қалпына келу уақытымен бірге жүрмейді. DRESS-ті басқа ауру аймақтарынан, соның ішінде гемофагоцитарлық лимфогистиоцитоздан, тамырлы иммунобластикалық Т-жасушалық лимфомадан және жедел трансплантатқа қарсы аурудан ажырату қажет.

DRESS емдеу бойынша сарапшылық консенсус немесе нұсқаулар әзірленбеген; Қолданыстағы емдеу ұсынымдары бақылау деректері мен сарапшылардың пікіріне негізделген. Емдеуге бағытталған салыстырмалы зерттеулер де жоқ, сондықтан емдеу тәсілдері біркелкі емес.
Ашық ауру тудыратын дәрілік емдеу
DRESS-тің бірінші және ең маңызды қадамы ең ықтимал қоздырғышты анықтау және тоқтату болып табылады. Пациенттерге арналған егжей-тегжейлі дәрілік кестелерді әзірлеу бұл процеске көмектесуі мүмкін. Дәрі-дәрмек картасын жасау арқылы клиникалар барлық ықтимал ауру тудыратын дәрілерді жүйелі түрде құжаттай алады және есірткінің әсері мен бөртпе, эозинофилия және мүшелердің қатысуы арасындағы уақытша байланысты талдай алады. Бұл ақпаратты пайдалана отырып, дәрігерлер DRESS-ті тудыруы мүмкін препаратты тексеріп, бұл препаратты уақытында қолдануды тоқтата алады. Сонымен қатар, емхана дәрігерлері басқа да ауыр теріге жағымсыз реакциялар үшін дәрілік себеп-салдарлықты анықтау үшін қолданылатын алгоритмдерге сілтеме жасай алады.

Дәрі - глюкокортикоидтар
Жүйелік глюкокортикоидтар DRESS ремиссиясын индукциялаудың және қайталануды емдеудің негізгі құралы болып табылады. Кәдімгі бастапқы доза тәулігіне 0,5-тен 1 мг/д/кг (преднизон эквивалентінде өлшенген) болса да, DRESS үшін кортикостероидтардың тиімділігін бағалайтын клиникалық зерттеулер, сондай-ақ әртүрлі дозалар мен емдеу режимдері бойынша зерттеулер жоқ. Глюкокортикоидтардың дозасын бөртпелердің азаюы, эозинофильді пения және мүшелер қызметін қалпына келтіру сияқты айқын клиникалық жақсарулар байқалмайынша, ерікті түрде төмендетуге болмайды. Қайталану қаупін азайту үшін 6-12 апта ішінде глюкокортикоидтардың дозасын біртіндеп азайту ұсынылады. Егер стандартты доза нәтиже бермесе, онда 3 күн бойы күніне 250 мг (немесе баламалы) глюкокортикоидты «шок» терапиясы қарастырылуы мүмкін, содан кейін біртіндеп төмендету.
Жеңіл DRESS бар емделушілер үшін жоғары тиімді жергілікті кортикостероидтар тиімді емдеу нұсқасы болуы мүмкін. Мысалы, Ухара және т.б. 10 DRESS пациенті жүйелі глюкокортикоидтарсыз сәтті қалпына келгенін хабарлады. Дегенмен, қандай пациенттер жүйелі емдеуден қауіпсіз түрде аулақ бола алатыны белгісіз болғандықтан, балама ретінде жергілікті емдеу әдістерін кеңінен қолдану ұсынылмайды.

Глюкокортикоидты терапиядан және мақсатты терапиядан аулақ болыңыз
DRESS пациенттері үшін, әсіресе кортикостероидтардың жоғары дозаларын қолданудан болатын асқынулардың (мысалы, инфекциялар) даму қаупі жоғары пациенттер үшін кортикостероидтарды болдырмау терапиясы қарастырылуы мүмкін. Кейбір жағдайларда көктамырішілік иммуноглобулиннің (IVIG) тиімді болуы мүмкін екендігі туралы хабарламалар болғанымен, ашық зерттеу терапияның жағымсыз әсерлерінің, әсіресе тромбоэмболияның жоғары қаупі бар екенін көрсетті, бұл көптеген пациенттердің ақырында жүйелі глюкокортикоидты терапияға ауысуына әкеледі. IVIG әлеуетті тиімділігі оның вирустық инфекцияны немесе вирустың реактивациясын тежеуге көмектесетін антиденелерді тазарту әсерімен байланысты болуы мүмкін. Алайда, IVIG үлкен дозаларына байланысты жүрек жеткіліксіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі немесе бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілерге жарамсыз болуы мүмкін.
Басқа емдеу әдістеріне микофенолат, циклоспорин және циклофосфамид жатады. Циклоспорин Т-жасушаларының активтенуін тежей отырып, интерлейкин-5 сияқты цитокиндердің гендік транскрипциясын блоктайды, осылайша эозинофильді жинақтауды және препаратқа тән Т-жасушаларды белсендіруді азайтады. Циклоспоринмен емделген бес пациентті және жүйелі глюкокортикоидтармен емделген 21 пациентті қамтитын зерттеу циклоспоринді қолдану аурудың дамуының төмен қарқынымен, клиникалық және зертханалық шаралардың жақсаруымен және ауруханада болу ұзақтығының қысқаруымен байланысты екенін көрсетті. Дегенмен, циклоспорин қазіргі уақытта DRESS үшін бірінші қатардағы ем ретінде қарастырылмайды. Азатиоприн мен микофенолат негізінен индукциялық терапиядан гөрі демеуші терапия үшін қолданылады.
Моноклональды антиденелер DRESS емдеу үшін қолданылған. Оларға интерлейкин-5 пен оның рецепторлық осін блоктайтын Меполизумаб, Рализумаб және беназумаб, Янус киназа тежегіштері (мысалы, тофацитиниб) және анти-CD20 моноклональды антиденелер (ритуксимаб сияқты) жатады. Осы терапиялардың ішінде антиинтерлейкин-5 препараттары анағұрлым қолжетімді, тиімді және қауіпсіз индукциялық терапия болып саналады. Тиімділік механизмі әдетте препаратқа тән Т-клеткалармен индукцияланатын DRESS-те интерлейкин-5 деңгейінің ерте жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін. Интерлейкин-5 эозинофилдердің негізгі реттеушісі болып табылады және олардың өсуіне, дифференциациясына, жинақталуына, белсендірілуіне және өмір сүруіне жауап береді. Анти-интерлейкин-5 препараттары әдетте жүйелі глюкокортикоидтарды қолданғаннан кейін әлі де эозинофилия немесе орган дисфункциясы бар науқастарды емдеу үшін қолданылады.

Емдеу ұзақтығы
DRESS емдеуі аурудың өршуіне және емдеу реакциясына сәйкес жоғары деңгейде жекелендірілген және динамикалық түрде реттелуі керек. DRESS бар науқастар әдетте госпитализацияны қажет етеді және бұл жағдайлардың төрттен бір бөлігі қарқынды терапияны қажет етеді. Ауруханаға жатқызу кезінде науқастың симптомдары күнделікті бағаланады, кешенді физикалық тексеру жүргізіледі, органның қатысуын және эозинофилдердің өзгеруін бағалау үшін зертханалық көрсеткіштер жүйелі түрде бақыланады.
Шыққаннан кейін жағдайдағы өзгерістерді бақылау және емдеу жоспарын уақытында түзету үшін апта сайынғы бақылауды бағалау әлі де қажет. Рецидив глюкокортикоидтардың дозасы төмендеген кезде немесе ремиссиядан кейін өздігінен пайда болуы мүмкін және бір симптом немесе жергілікті органның зақымдануы ретінде көрінуі мүмкін, сондықтан пациенттерді ұзақ және жан-жақты бақылау қажет.