Биылғы Lasker Basic Medical Research Award сыйлығы Демис Хассабис пен Джон Джамперге аминқышқылдарының бірінші ретті тізбегі негізінде белоктардың үш өлшемді құрылымын болжайтын AlphaFold жасанды интеллект жүйесін құруға қосқан үлесі үшін берілді.
Олардың нәтижелері ұзақ уақыт бойы ғылыми қауымдастықты мазалаған мәселені шешеді және биомедициналық саладағы зерттеулерді жеделдетуге жол ашады. Ақуыздар аурудың дамуында шешуші рөл атқарады: Альцгеймер ауруы кезінде олар жиналып, біріктіріледі; Қатерлі ісік кезінде олардың реттеуші қызметі жоғалады; Туа біткен метаболикалық бұзылыстарда олар дисфункцияға ие; Муковисцидозда олар жасушадағы дұрыс емес кеңістікке түседі. Бұл ауруды тудыратын көптеген механизмдердің бірнешеуі ғана. Ақуыз құрылымының егжей-тегжейлі үлгілері атомдық конфигурацияларды қамтамасыз ете алады, жоғары жақындығы бар молекулалардың дизайнын немесе таңдауын басқарады және есірткіні ашуды тездетеді.
Белок құрылымдары әдетте рентгендік кристаллография, ядролық магниттік резонанс және криоэлектронды микроскопия арқылы анықталады. Бұл әдістер қымбат және көп уақытты қажет етеді. Бұл шамамен 200 000 құрылымдық деректері бар бар 3D ақуыз құрылымының дерекқорларына әкеледі, ал ДНҚ секвенирлеу технологиясы 8 миллионнан астам ақуыз тізбегін шығарды. 1960 жылдары Анфинсен және т.б. аминқышқылдарының 1D тізбегі өздігінен және қайта-қайта функционалды үш өлшемді конформацияға айналуы мүмкін екенін анықтады (1А-сурет) және молекулалық «шаперондар» бұл процесті жеделдетіп, жеңілдетеді. Бұл бақылаулар молекулалық биологиядағы 60 жылдық сынаққа әкеледі: аминқышқылдарының 1D тізбегінен белоктардың 3D құрылымын болжау. Адам геномы жобасының табысымен 1D аминқышқылдарының тізбегін алу қабілетіміз айтарлықтай жақсарды және бұл мәселе одан да өзекті бола түсті.
Белок құрылымдарын болжау бірнеше себептерге байланысты қиын. Біріншіден, әрбір аминқышқылындағы әрбір атомның барлық мүмкін болатын үш өлшемді позициялары көп зерттеуді қажет етеді. Екіншіден, ақуыздар атомдарды тиімді конфигурациялау үшін химиялық құрылымында комплементарлылықты барынша пайдаланады. Ақуыздарда әдетте сутегі байланысының «акцепторына» (әдетте азот сутегімен байланысқан) жақын болуы керек жүздеген сутегі байланысы «донорлары» (әдетте оттегі) болғандықтан, әрбір донор дерлік акцепторға жақын болатын конформацияны табу өте қиын болуы мүмкін. Үшіншіден, тәжірибелік әдістерді оқыту үшін шектеулі мысалдар бар, сондықтан тиісті ақуыздардың эволюциясы туралы ақпаратты пайдалана отырып, 1D тізбегі негізінде аминқышқылдары арасындағы ықтимал үш өлшемді өзара әрекеттесулерді түсіну қажет.
Ең жақсы конформацияны іздеуде атомдардың өзара әрекеттесуін модельдеу үшін физика алғаш рет қолданылды және белоктардың құрылымын болжау әдісі жасалды. Карплус, Левитт және Уоршель 2013 жылғы химия бойынша Нобель сыйлығының ақуыздарды есептеу модельдеуіндегі жұмыстары үшін алды. Дегенмен, физикаға негізделген әдістер есептеу үшін қымбат және шамамен өңдеуді қажет етеді, сондықтан дәл үш өлшемді құрылымдарды болжау мүмкін емес. Тағы бір «білімге негізделген» тәсіл - жасанды интеллект және машиналық оқыту (AI-ML) арқылы модельдерді оқыту үшін белгілі құрылымдар мен реттіліктердің дерекқорларын пайдалану. Hassabis және Jumper физиканың да, AI-ML-дің де элементтерін қолданады, бірақ жаңашылдық пен тәсілдің өнімділігіндегі секіріс ең алдымен AI-ML-ден туындайды. Екі зерттеуші AlphaFold жасау үшін үлкен қоғамдық дерекқорларды өнеркәсіптік деңгейдегі есептеу ресурстарымен шығармашылық түрде біріктірді.
Олардың құрылымдық болжау жұмбағын «шешкенін» қалай білеміз? 1994 жылы құрылымдық болжау барысын бақылау үшін екі жыл сайын жиналатын Құрылымды болжауды сыни бағалау (CASP) конкурсы құрылды. Зерттеушілер құрылымы жақында шешілген, бірақ нәтижелері әлі жарияланбаған ақуыздың 1D тізбегін бөліседі. Болжаушы үш өлшемді құрылымды осы 1D тізбегін пайдаланып болжайды, ал бағалаушы болжамды нәтижелердің сапасын экспериментші ұсынған үш өлшемді құрылыммен салыстыру арқылы тәуелсіз бағалайды (тек бағалаушыға беріледі). CASP шынайы соқыр шолуларды жүргізеді және әдістемелік инновацияларға байланысты мерзімді өнімділік секірістерін тіркейді. 2020 жылғы 14-ші CASP конференциясында AlphaFold болжау нәтижелері өнімділіктің секірісін көрсетті, ұйымдастырушылар 3D құрылымын болжау мәселесі шешілгенін жариялады: болжамдардың көпшілігінің дәлдігі эксперименттік өлшемдерге жақын болды.
Кеңірек маңыздылығы - Хассабис пен Джампердің жұмысы AI-ML ғылымды қалай өзгерте алатынын сенімді түрде көрсетеді. Оның зерттеулері AI-ML бірнеше деректер көздерінен күрделі ғылыми гипотезалар құра алатынын, назар аудару механизмдері (ChatGPT-тегілерге ұқсас) деректер көздеріндегі негізгі тәуелділіктер мен корреляцияларды аша алатынын және AI-ML оның шығу нәтижелерінің сапасын өздігінен бағалай алатынын көрсетеді. AI-ML негізінен ғылыммен айналысады.
Жіберу уақыты: 23 қыркүйек 2023 ж