жаңалықтар

Кахексия - салмақ жоғалтумен, бұлшықет және май тінінің атрофиясымен және жүйелі қабынумен сипатталатын жүйелі ауру. Кахексия онкологиялық науқастардың негізгі асқынуларының және өлімінің себептерінің бірі болып табылады. Қатерлі ісікпен ауыратын науқастарда кахексия жиілігі 25% -дан 70% -ға дейін жетуі мүмкін деп бағаланады және жыл сайын дүние жүзінде 9 миллионға жуық адам кахексиядан зардап шегеді, олардың 80% диагноз қойылғаннан кейін бір жыл ішінде өледі деп күтілуде. Сонымен қатар, кахексия пациенттің өмір сүру сапасына (QOL) айтарлықтай әсер етеді және емдеуге байланысты уыттылықты күшейтеді.

Кахексияға тиімді араласу онкологиялық науқастардың өмір сүру сапасын және болжамын жақсарту үшін үлкен маңызға ие. Алайда, кахексияның патофизиологиялық механизмдерін зерттеудегі белгілі бір прогреске қарамастан, ықтимал механизмдер негізінде жасалған көптеген препараттар тек ішінара тиімді немесе тиімсіз. Қазіргі уақытта АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) мақұлдаған тиімді емдеу әдісі жоқ.

Кахексия (артық жоғалту синдромы) қатерлі ісіктің көптеген түрлерімен ауыратын науқастарда өте жиі кездеседі, бұл көбінесе салмақ жоғалтуға, бұлшықеттердің әлсіреуіне, өмір сапасының төмендеуіне, функцияның бұзылуына және өмір сүру ұзақтығының қысқаруына әкеледі. Халықаралық келісілген стандарттарға сәйкес бұл мультифакторлық синдром дене салмағының индексі (BMI, салмақ [кг] бойы [м] квадратына бөлінген) 20-дан аз немесе саркопениясы бар науқастарда алты ай ішінде 5%-дан астам салмақ жоғалту немесе 2%-дан астам салмақ жоғалту ретінде анықталады. Қазіргі уақытта Америка Құрама Штаттарында және Еуропада қатерлі ісік кахексиясын емдеуге арналған арнайы препараттар мақұлданбаған, бұл емдеу мүмкіндіктері шектеулі.
Жетілдірілген ісікпен ауыратын науқастарда тәбет пен салмақты жақсарту үшін оланзапиннің төмен дозасын ұсынатын соңғы нұсқаулар негізінен бір орталықтағы зерттеу нәтижелеріне негізделген. Бұған қоса, прогестерон аналогтарын немесе глюкокортикоидтарды қысқа мерзімді қолдану шектеулі пайда әкелуі мүмкін, бірақ жағымсыз жанама әсерлердің қаупі бар (мысалы, тромбоэмболиялық құбылыстармен байланысты прогестеронды қолдану). Басқа препараттардың клиникалық сынақтары реттеуші мақұлдау алу үшін жеткілікті тиімділікті көрсете алмады. Анаморин (өсу гормонын шығаратын пептидтердің ауызша нұсқасы) Жапонияда қатерлі ісік кахексиясын емдеу үшін мақұлданғанымен, препарат тек белгілі бір дәрежеде дене құрамын арттырды, ұстау күшін жақсартпады және ақыр соңында АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) мақұлдамады. Қатерлі ісік кахексиясын қауіпсіз, тиімді және мақсатты емдеуге шұғыл қажеттілік бар.
Өсудің дифференциация факторы 15 (GDF-15) - артқы мидағы глиа-туынды нейротрофиялық фактор рецепторларының альфа-тәрізді ақуызымен (GFRAL) байланыстыратын стресс-индукцияланған цитокин. GDF-15-GFRAL жолы анорексия мен салмақты реттеудің негізгі реттеушісі ретінде анықталды және кахексия патогенезінде рөл атқарады. Жануарлар үлгілерінде GDF-15 кахексияны тудыруы мүмкін, ал GDF-15 тежелуі бұл симптомды жеңілдетуі мүмкін. Сонымен қатар, онкологиялық науқастардағы GDF-15 деңгейінің жоғарылауы дене салмағының және қаңқа бұлшықетінің массасының төмендеуімен, күштің төмендеуімен және өмір сүру ұзақтығының қысқаруымен байланысты, бұл GDF-15 мәнін әлеуетті терапиялық мақсат ретінде көрсетеді.
Понсегромаб (PF-06946860) айналымдағы GDF-15-пен байланысуға қабілетті, осылайша оның GFRAL рецепторымен өзара әрекеттесуін тежейтін, жоғары селективті гуманизацияланған моноклоналды антидене болып табылады. Кішігірім ашық таңбалы фаза 1b зерттеуінде қатерлі ісік кахексиясы және айналымдағы GDF-15 деңгейі жоғарылаған 10 пациент понзегромабпен емделді және дене салмағының, тәбеттің және физикалық белсенділіктің жақсарғанын көрсетті, ал сарысудағы GDF-15 деңгейі тежелді және жағымсыз әсерлер төмен болды. Осының негізінде біз GDF-15 аурудың негізгі патогенезі екендігі туралы гипотезаны тексеру үшін плацебомен салыстырғанда айналымдағы GDF-15 деңгейі жоғары рак кахексиясы бар науқастарда понсегромабтың қауіпсіздігі мен тиімділігін бағалау үшін 2-фазалық клиникалық сынақ жүргіздік.
Зерттеуге қан сарысуындағы GDF-15 деңгейі кемінде 1500 пг/мл, Шығыс ісік консорциумының (ECOG) фитнес күйінің баллы ≤3 және өмір сүру ұзақтығы кемінде 4 ай болатын қатерлі ісікке (өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі, ұйқы безінің қатерлі ісігі немесе колоректальды қатерлі ісік) байланысты кахексиясы бар ересек пациенттер кірді.
Тіркелген пациенттер 1:1:1 қатынасында 4 апта сайын тері астына 100 мг, 200 мг немесе 400 мг понсегромабтың немесе плацебоның 3 дозасын қабылдау үшін кездейсоқ тағайындалды. Негізгі соңғы нүкте 12 аптадағы бастапқы деңгейге қатысты дене салмағының өзгеруі болды. Негізгі қайталама соңғы нүкте анорексия кахексиясының қосалқы шкаласы (FAACT-ACS) көрсеткішінің бастапқы деңгейінен өзгеруі, анорексия кахексиясы үшін емдік функцияны бағалау болды. Басқа қайталама соңғы нүктелерге қатерлі ісікке байланысты кахексия симптомдарының күнделік көрсеткіштері, физикалық белсенділіктің бастапқы өзгерістері және киілетін цифрлық денсаулық құрылғылары арқылы өлшенген жүрістің соңғы нүктелері кіреді. Тозу уақытының минималды талаптары алдын ала белгіленеді. Қауіпсіздікті бағалау емдеу кезіндегі жағымсыз құбылыстардың санын, зертханалық сынақтардың нәтижелерін, өмірлік маңызды көрсеткіштерді және электрокардиограммаларды қамтиды. Зерттеудің соңғы нүктелері жүйелі қаңқа бұлшықетімен байланысты бел қаңқа бұлшықетінің индексіндегі (қаңқа бұлшықетінің ауданы биіктігінің квадратына бөлінген) бастапқы өзгерістерді қамтиды.

Барлығы 187 пациент понсегромаб 100 мг (46 пациент), 200 мг (46 пациент), 400 мг (50 пациент) немесе плацебо (45 пациент) алуға кездейсоқ тағайындалды. Жетпіс төртінде (40 пайыз) өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі, 59-ында (32 пайыз) ұйқы безінің обыры, 54-інде (29 пайыз) колоректальды обыр болған.
100 мг, 200 мг және 400 мг топтар мен плацебо арасындағы айырмашылықтар сәйкесінше 1,22 кг, 1,92 кг және 2,81 кг болды.

Суретте понсегромаб және плацебо топтарындағы қатерлі ісік кахексиясы бар емделушілерге арналған бастапқы соңғы нүкте (дене салмағының бастапқы деңгейден 12 аптаға дейін өзгеруі) көрсетілген. Бәсекелестікті өлім қаупіне және емдеуді тоқтату сияқты басқа да қатар жүретін оқиғаларға түзетілгеннен кейін, бастапқы соңғы нүкте Байес бірлескен бойлық талдауының 12-аптасының нәтижелерін пайдалана отырып, стратификацияланған Emax үлгісімен талданды (сол жақта). Бастапқы соңғы нүктелер де осыған ұқсас әдіспен талданды, нақты өңдеуге арналған болжамды мақсаттарды пайдалана отырып, барлық қатарлас оқиғалардан кейінгі бақылаулар қысқартылды (оң жақ сурет). Сенім аралықтары (бапта көрсетілген

400 мг понсегромабтың дене салмағына әсері қатерлі ісік түрін, қан сарысуындағы GDF-15 деңгейінің квартилін, платина негізіндегі химиотерапия экспозициясын, BMI және бастапқы жүйелік қабынуды қоса, алдын ала белгіленген негізгі кіші топтарда сәйкес болды. Салмағының өзгеруі 12 аптада GDF-15 тежелуіне сәйкес болды.

Негізгі кіші топтарды таңдау емдеу стратегиясының болжалды мақсатына негізделген өлімнің бәсекеге қабілетті тәуекелін түзетілгеннен кейін жүргізілген пост-хок Байездік бірлескен бойлық талдауға негізделген. Сенімділік интервалдарын көптеген түзетулерсіз гипотезаны тексеруді алмастыру ретінде пайдалануға болмайды. BMI дене салмағының индексін, CRP C-реактивті ақуызды және GDF-15 өсу дифференциациясының 15 факторын білдіреді.
Бастапқыда 200 мг понсегромаб тобындағы емделушілердің жоғары үлесі тәбеттің төмендемегенін хабарлады; Плацебомен салыстырғанда, 100 мг және 400 мг понсегромаб топтарындағы емделушілер FAACT-ACS көрсеткіштерінің сәйкесінше 4,12 және 4,5077 жоғарылауымен 12 аптада бастапқы деңгейден тәбеттің жақсарғанын хабарлады. 200 мг дозада қабылдаған топ пен плацебо тобының арасында FAACT-ACS ұпайларында айтарлықтай айырмашылық болған жоқ.
Алдын ала белгіленген тозу уақытының талаптары мен құрылғы мәселелеріне байланысты, тиісінше, 59 және 68 пациент бастапқы деңгейге қатысты физикалық белсенділік пен жүрудің соңғы нүктелерінің өзгерістері туралы деректерді ұсынды. Осы емделушілер арасында плацебо тобымен салыстырғанда 400 мг тобындағы емделушілерде 12 аптада жалпы белсенділіктің жоғарылауы байқалды, бұл ретте отырықсыз дене белсенділігі күніне 72 минутқа артты. Сонымен қатар, 400 мг тобында 12-ші аптада бел қаңқа бұлшықетінің индексі жоғарылады.
Жағымсыз құбылыстардың жиілігі плацебо тобындағы 80% салыстырғанда понсегромаб тобындағы 70%-ды құрады және бір мезгілде жүйелі ісікке қарсы ем қабылдаған пациенттердің 90%-да орын алды. Понсегромаб тобында жүрек айнуы мен құсу жиілігі төмен болды.